Alla Western Reserve University di Cleveland, Macleod sviluppa un forte interesse nel metabolismo dei carboidrati che durerà per il resto della sua lunga e fruttuosa carriera.

Nella decade tra il 1907 e il 1917, pubblica una serie di articoli intitolati "Studies in Experimental Glycosuria I - XII" sull’importante rivista scientifica: the Journal of Physiology.

Nel 1910,  tiene una conferenza sulle varie forme di diabete sperimentale e il loro significato per il diabete mellito in occasione di un’importante riunione congiunta tra le Sezione di Farmacologia e Terapia e di Patologia e Fisiologia dell'American Medical Association. [2]

Nel 1913, Macleod pubblica una monografia sul diabete intitolata “Diabetes: its Physiological Pathology”. 

Edward Albert Sharpey-Schafer (1850–1935) dimostra che le isole del pancreas endocrino sono in grado di produrre una sostanza capace di controllare il metabolismo del glucosio e la denomina “insulina” dal Latino “insula” (“isola”) con riferimento alle “Isole di Langherans”.

La parola “pancreas” deriva dal greco “pànkreas” composta da “pan” tutto e “krèas” carne, a significare corpo carnoso. È stata identificata per la prima volta dall’anatomista e chirurgo greco Herophilus (335–280 BC). Il termine è stato poi reintrodotto dall’anatomista Rufus of Ephesus (fine 1° secolo). 

Nel 1869 Paul Langerhans (1847–1888),  biologo, fisiologo e patologo, annunciò che il pancreas avesse due sistemi di cellule  e diede il nome alle isole di Langherans che si trovano nel pancreas endocrino.

L’esistenza di una “secrezione interna del pancreas” quindi di un ormone era già nota, dimostrata con iniezioni ev di estratti pancreatici in animali e in pazienti da alcuni scienziati: 

- George L Zülter, Berlino, 1906-1907, in pazienti

- Ernest L. Scott, Chicago, 1911-1912, nel cane

e negli anni successivi 

- Israel Kleiner, New York, 1919, in animali

- Nicolae Paulescu, Bucharest, 1920, nel cane

Banting mentre sta leggendo un articolo sul metabolismo dei carboidrati ha la prima intuizione geniale e scrive questo appunto: ”Diabete. Legare i dotti pancreatici dei cani. Tenere in vita i cani fintanto che gli acini si atrofizzino lasciando le isole di Langherans. Cercare di isolare la secrezione interna di queste per risolvere la glicosuria. “ La glucosuria è l’eccesso di glucosio nelle urine che si riscontrava nei pazienti con diabete. 

È più che convinto che potrebbe diventare la cura per il diabete. E la storia gli darà ragione.

A quei tempi, soffrire di diabete significava morte sicura.

Banting incontra il prof. James John Rickard Macleod professore di fisiologia all'Università di Toronto (Canada).

È un grande esperto di metabolismo, in particolare degli zuccheri e vuole chiedergli di supportare una sperimentazione per asportare il pancreas ai cani ed estrarre un ormone che vorrebbe chiamare isletina…

 Il prof. Macleod si dimostra dapprima scettico (“… ci hanno già provato in 400 e hanno tutti fallito!”) anche per le scarse conoscenze di letteratura e ricerca fisiologica di Banting ma alla fine decide di sostenere il progetto, suggerendo egli stesso il nome di “insulina” (visto che è prodotto dalle isole di Langherans) concedendogli – per l’estate del 2021 - due stanzette all’Università, una decina di cani come cavie e uno studente per aiutarlo nel calcolo della glicemia.

Lo studente sarà Charles Herbert Best.

 Assegnazione Nobel per la Medicina a:

• Frederick Banting (medico, 32 anni), 
• Prof James John Rickard Macleod, ordinario di Fisiologia all’Università di Toronto, Canada, esperto del metabolismo dei carboidrati; 
• Charles Best, ricercatore
• Bert Collip, ricercatore

A quell’epoca, avere il diabete significava morte in pochi anni dal momento della diagnosi.

La scoperta dell’insulina ha cambiato la vita di milioni di persone 

La svolta nel lavoro di ricerca arriva sabato 31 luglio 1921. Al terrier numero 410, al quale era stato tolto il pancreas e che quindi era diventato diabetico, Banting e Best somministrano estratti pancreatici ottenuti dal cane 391 e il terrier da uno stato di coma diabetico torna miracolosamente vitale. Si iniziano ad ottenere risultati positivi anche in altri cani. La più famosa Marjorie che rimarrà a lungo con Banting e a cui lui si affezionò.

Il primo passo è fatto! La strada è tracciata!

C’è molta eccitazione per i risultati incoraggianti e -nonostante le forti tensioni tra Banting e Macleod - si procede alacremente a preparare l’ estratto pancreatico per somministrarlo nell’uomo.

Comincia a lavorare nel team anche James Bertram Collip, per gli amici Bert, che si rivelerà un aiuto prezioso per la purificazione dell’insulina. Collip era un biochimico e ha avuto il grande merito di purificare con vari passaggi l’estratto grezzo di Banting rendendo possibile il suo utilizzo clinico su vasta scala ai pazienti.

 Successivamente isolerà il paratormone.

Il 14 novembre 1921, al Physiological Journal Club dell'Università di Toronto, Banting e Best presentano la comunicazione: "Pancreatic Diabetes".

Il 30 dicembre 1921, MacLeod e Banting presentano ufficialmente i risultati della ricerca al Congresso di New Haven, Connecticut, davanti ai più importanti esperti americani.

I dati presentati dall'impacciato Banting destano scalpore nel mondo scientifico.

La grande occasione arriva all’inizio del 1922 con Leonard Thompson, un ragazzo  di 14 anni che soffriva di diabete di tipo 1 ed era ricoverato in fin di vita per chetoacidosi  al Toronto General Hospital (tuttora esistente, con un "Insulin Museum"), di Toronto.

Dopo una prima iniezione fallimentare dell’estratto di Banting e Best, il prof. Macleod, sollecita Bert Collip a purificare l’estratto pancreatico e il 23 gennaio 1922, dalle ore 11 si cominciano a fare nuove iniezioni a Leonard. Questa volta è un successo!

Nel giro di 24 ore, la glicemia - fino ad allora altissima - tornò a livelli normali. Leonard è salvo e viene curato con 96 Unità di insulina al giorno, per via sottocutanea. Un altro passo era fatto!

Per quanto non perfetta, è chiaro sin da subito che la strada è quella giusta e che l’insulina, una volta perfezionata, potrà curare il diabete dando speranza a milioni di pazienti. La storia dell’insulina procede pari passo alla storia del diabete. Si tratta di una scoperta straordinaria come si capirà meglio negli anni a venire.

Banting, di carattere particolarmente impetuoso e da tempo dedito all’alcol, viene informato del successo ottenuto con Leonard Thompson solo a cose fatte e questo inasprì ulteriormente i suoi rapporti con MacLeod e Collip. Era certo che da un lato il professore gli volesse scippare la scoperta e dall’altro Collip fosse più interessato al ritorno economico di essa.

Macleod chiama per la prima volta “insulina” l’estratto pancreatico, durante una presentazione al Meeting dell’Association of American Physicians a Washington D.C., USA.

“Io penso che con il nostro lavoro inizia una nuova fase sullo studio e la terapia del diabete. Questa malattia devastante, della quale in futuro c’è da aspettarsi una vera Pandemia. E veramente io stesso ho difficoltà a rendermi conto del risultato raggiunto dal nostro gruppo. Un miracolo!” dichiara Macleod secondo quanto riportato dall’allora corrispondente Ernest Hemingway (Tratto da “Prossima fermata L’isola che c’è di Renato Giordano, Ed. Ital, 2021).

Dopo la purificazione dell’insulina all’Università di Toronto, le industrie farmaceutiche hanno avuto un’enorme importanza nella produzione su larga scala dell’ormone. La prima, per ragioni anche geografiche, è stata Eli Lilly a Indianapolis (grazie alla lungimiranza e al tempismo dell’allora direttore della ricerca George Alec Clowes) che il 29 luglio 1922 inviò a Toronto le prime 200 unità di insulina create industrialmente.

Dal novembre 2022, Eli Lilly è stata in grado di produrre grandi quantità di insulina (“Iletin”) via via sempre più purificata, inizialmente ottenuta da pancreas di maiale.

Per anni, Eli Lilly ha prodotto l’insulina (rapid acting insulin) gratis perché Banting aveva donato il  brevetto ad un costo simbolico di un dollaro all’Università di Toronto. L’intento, in particolare di Banting, era: “… L’insulina non appartiene a me, appartiene al mondo. Niente speculazioni. L’insulina deve essere alla portata di tutti.”

Già a partire dal 1926, l’insulina verrà cristallizzata dalla Eli Lilly che proprio grazie all’ormone diventerà un colosso dell’industria farmaceutica.

Sul Toronto Star e molte altre testate di rilievo nazionale ed internazionale esce la notizia del Nobel vinto da Banting ex aequo con MacLeod. 

E qui esplodono le polemiche e le rivendicazioni reciproche fra gli scopritori dell'insulina.

Banting, scatenato contro Macleod ("Go to hell!"), accusato di appropriazione dell'altrui ricerca si convince comunque ad accettare il “mezzo” premio e decide subito di dividerlo con Best. “… Io riconosco a Best pari dignità nella Scoperta. Stop. Dispiaciuto che non sia stato riconosciuto dal Nobel. Stop. Dividerò il premio con lui. Stop. “ è quanto si legge nel telegramma inviato da Banting al Comitato del Nobel.

MacLeod, per non essere da meno di Banting, decide di dividere il proprio Nobel con Collip e scrive anche lui al Comitato del Nobel Prize un telegramma  “… L’Università di Toronto ha fatto un gran lavoro di team. Stop. E il Dott. Bert Collip ha dato uno straordinario contributo al lavoro. Stop. Sicuramente il suo merito è pari a quello degli altri, quindi con grande piacere ed onore divido con lui il mio mezzo premio Nobel. Stop.”

Dopo il Nobel Prize per la scoperta dell’insulina, le carriere dei quattro scienziati, presero strade totalmente diverse.

Frederick G. Banting dopo il Nobel ricevette il titolo di Sir e la carica di Primo professore della ricerca medica. Nel 1923 il Parlamento canadese organizzò la Banting Research Foundation per consentirgli di continuare le ricerche. Indirizzò i suoi studi sulla corticale del surrene e cominciò a condurre esperimenti su cani corticosurrenolectomizzati, tentando di ottenere estratti privi di adrenalina. Gli innumerevoli esperimenti non portarono a risultati soddisfacenti.

A poco a poco, i suoi studi si trasformarono fino ad arrivare – con l’avvicinarsi della II° guerra mondiale alla ricerca di una potenziale arma biologica. Morirà prematuramente il 20 febbraio 1941 a Gander-Terranova, Canada su un bombardiere che, per la pessima visibilità, non riuscì a decollare: Banting provava combinazioni di volo ad alta quota.

Il prof. Macleod continuò a supervisionare le importanti ricerche in corso sulla fisiologia dell'insulina all’Università di Toronto, nonostante 

l'atmosfera avvelenata dal continuo rancore di Banting. Forse desideroso anche di tornare nella sua terra natale, lasciò il Canada nel 1928 per diventare Regius Professor di fisiologia all'Università di Aberdeen. Pienamente onorato in Scozia, Macleod ha fornito ulteriori utili contributi alla ricerca; il suo ritorno al precedente interesse per lo studio della neurogenesi del diabete ha portato alcuni dei suoi studenti, come Hans Kosterlitz, a diventare pionieri nel lavoro sulle endorfine molti anni dopo.

Charley Best, alla giovane età di 39 anni, subentrò a Macleod come Direttore della Cattedra di Fisiologia lasciata libera dal professore all’Università di Toronto.

Bert Collip cominciò ad interessarsi all’isolamento dell’ormone paratiroideo, poi si trasferì negli Stati Uniti dove lavorò sugli ormoni ovarici e surrenalici dove diventò uno dei più noti endocrinologi canadesi.

Nel novembre 1923, anche Nicolae Constantin Paulescu (1869-1931), il fisiologo di Bucarest invia una lettera al Comitato Nobel di Stoccolma e contesta che il premio sia stato accordato a "persone che non lo meritano affatto". Nella velina della lettera originale, custodita al Museo del Diabete di Torino, Paulescu dichiara: "La scoperta degli effetti, fisiologici e terapeutici, dell'estratto pancreatico nel diabete mi appartiene tutta intera". La sua lettera resterà senza risposta.